В первые годы правления присоединил к своему царству Софену, Атропатену, западную часть Мидии и часть Каппадокии Мелитену — когда-то центр образования армянской народности. Цари Албании Кавказской и Иберии признали себя зависимыми от Тиграна II. Он заключил военный и политический союз и породнился с понтийским царём Митридатом VI, женившись на его дочери, после чего присоединил сирийские владения Селевкидов, а город Антиохия на реке Оронт стал одной из столиц Армении (другие две столицы — Тигранакерт и Арташат).

Столицей и главным городом нового царства стал Тигранакерт, построенный Тиграном Великим и поэтому получивший название «город Тиграна».

Родство с Митридатом VI Евпатором вовлекло Тиграна в войну с римлянами. Митридат, побеждённый римлянами, был вынужден искать защиты у Тиграна, который сначала не особенно был расположен поддерживать его, но наконец согласился. Тогда Лукулл двинулся в Армению и разбил Тиграна при Тигранакерте (69 до н. э.). Тогда Тигран прибегнул к другой тактике: он дал римлянам углубиться в страну, маленькими атаками ослабляя их армию, и при Артаксате Лукулл был разбит. В 66 до н. э. Помпей двинулся против Тиграна и осадил его в Артаксате. Тигран вынужден был сдаться, уступить все завоевания за пределами Великой Армении, заплатить 6000 талантов и довольствоваться титулом друга и союзника римлян; Малая Армения досталась союзнику римлян Дейотару. Тигран умер в 55 до н. э.; преемником его сделался его сын Артавазд.